Narkopedia - Wkład użytkownika [pl]

Prometazyna

2023-12-11T17:25:01Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Gałka muszkatołowa

2023-11-25T21:32:32Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Gałka muszkatołowa

2023-11-25T21:29:55Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Mefedron

2022-07-22T18:45:10Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to efekty psychoaktywne są do nich zbliżone. Tolerancja rośnie bardzo szybko, co jest typowe dla wszystkich ketonów. Powoduje dużą chęć na zażycie kolejnych dawek.

Działanie mefedronu różni się również od drogi podania narkotyku oraz jego ilości jaka została zażyta.
Czas działania jest krótszy od amfetaminy, ale dłuższy od kokainy.
W porównaniu do 3mmc (METAFEDRONU) mefedron jest bardziej "dziki", Także powoduje silniejszą stymulację i pobudzenie, oraz występuje męczący zjazd.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie lub doodbytniczo.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia, psychozy.

Mefedron zażywany dożylnie powoduje szybsze i mocniejsze efekty. Występują efekty opisane powyżej, oraz rozmycie obrazu i uczucie silnego odurzenia. Działa krócej, ale mocniej.

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962).
Na czarnym rynku jest jest substancją popularną i znaną w całym kraju.

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T17:46:52Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to efekty psychoaktywne są do nich zbliżone. Tolerancja rośnie bardzo szybko, co jest typowe dla wszystkich ketonów. Powoduje dużą chęć na zażycie kolejnych dawek.

Działanie mefedronu różni się również od drogi podania narkotyku oraz jego ilości jaka została zażyta.
Czas działania jest krótszy od amfetaminy, ale dłuższy od kokainy.
W porównaniu do 3mmc (METAFEDRONU) mefedron jest bardziej "dziki", Także powoduje silniejszą stymulację i pobudzenie, oraz występuje męczący zjazd.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962).
Na czarnym rynku jest jest substancją popularną i znaną w całym kraju.

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T17:44:13Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to efekty psychoaktywne są do nich zbliżone. Tolerancja rośnie bardzo szybko, co jest typowe dla wszystkich ketonów.

Działanie mefedronu różni się również od drogi podania narkotyku oraz jego ilości jaka została zażyta.
Czas działania jest krótszy od amfetaminy, ale dłuższy od kokainy.
W porównaniu do 3mmc (METAFEDRONU) mefedron jest bardziej "dziki", Także powoduje silniejszą stymulację i pobudzenie, oraz występuje męczący zjazd.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962).
Na czarnym rynku jest jest substancją popularną i znaną w całym kraju.

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T16:41:48Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to tak na prawdę efekty psychoaktywne są do nich zbliżone.

Działanie mefedronu różni się również od drogi podania narkotyku oraz jego ilości.
Czas działania jest krótszy od amfetaminy, ale dłuższy od kokainy.
W porównaniu do 3mmc (METAFEDRONU) mefedron jest bardziej "dziki", Także powoduje silniejszą stymulację i pobudzenie.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962).
Na czarnym rynku jest jest substancją popularną i znaną w całym kraju.

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T16:35:50Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to tak na prawdę efekty psychoaktywne są do nich zbliżone.

Działanie mefedronu różni się również od drogi podania narkotyku oraz jego ilości.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962).
Na czarnym rynku jest jest substancją popularną i znaną w całym kraju.

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T16:32:36Z

London5: /* Status prawny w poszczególnych krajach */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to tak na prawdę efekty psychoaktywne są inne.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962).
Na czarnym rynku jest jest substancją popularną i znaną w całym kraju.

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T16:11:08Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyższone libido.
Jego działanie przypomina trochę zarówno amfetaminę jak i kokainę. Przypomina również MDMA. Chociaż tak na prawdę jego profil działania jest od nich inny, to tak na prawdę efekty psychoaktywne są inne.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962)

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Mefedron

2022-07-09T16:05:07Z

London5: /* Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu */

{{:Metka:{{PAGENAME}}}}


=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/mefedron

== Informacje ogólne ==
Mefedron (4-MMC, 4-metylometkatynon) – organiczny związek chemiczny, pochodna katynonu. Stosowany jako stymulant i empatogen. Dostępny handlowo w postaci kryształków, proszku, tabletek lub kapsułek, zwykle jako chlorowodorek lub siarczan tej aminy.

=== Opracowania naukowe ===
Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats, José Martínez-Clemente, Elena Escubedo, David Pubill, Jorge Camarasa:
[http://www.researchgate.net/publication/51555158_Interaction_of_mephedrone_with_dopamine_and_serotonin_targets_in_rats]

M Urban, T Rudecki, D Wróblewski, J Rabe-Jabłońska: Zaburzenia psychotyczne związane z przewlekłym
przyjmowaniem mefedronu. Opis przypadku [http://www.strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_3_2011/Urban431_PP3_2011.pdfs]

M Barwina, M Zając, R Lango, P Betlejewski: Ostre rozwarstwienie aorty w przebiegu zatrucia
mefedronem – opis przypadku [http://www.termedia.pl/Czasopismo/-40/pdf-19507-10?filename=17%20Barwina.pdf]

R Skowronek, R Celiński Cz Chowaniec A. Skowronek: Mefedron i jego nowe pochodne - aspekty toksykologiczne, medyczne i prawne [http://clk.policja.pl/download/4/141275/006-skowronek.pdf]

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===
[[Plik:10850_big.jpg]]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==

'''Autor: Parathormon''' : ostatnia modyfikacja: 5 lutego 2016

Jak dotąd (2015 A.D.) nie odkryto żadnego, naturalnie występującego organizmu żywego, produkującego endogennie mefedron bez ingerencji człowieka; najbliższym związkiem podobnym mefedronowi, występującym naturalnie jest katynon - pochodna bez grupy metylowej przy pierścieniu fenylowym oraz bez grupy metylowej przy grupie aminowej. Dlatego też mefedron wytwarzany jest na drodze syntezy organicznej, być może także stworzono gdzieś organizmy (najczęściej szczepy bakterii lub kolonie grzybów) biosyntezujące pewną grupę pochodnych katynonu w zależności od doboru pożywki, na drodze inżynierii genetycznej - technicznie to już nie jest wielka filozofia, kwestia po prostu zmienienia myśli w czyn, ale ze względu na koszt i niską wydajność takich metod tylko najdroższe substancje wytwarzane są w ten sposób (np. insulina, somatotropina, pegfilgrastym czy erytropoetyna).

Istnieje kilka popularnych dróg otrzymywania mefedronu z prekursorów powszechnie dostępnych. Głównym, czysto chemicznym kryterium podziału jest czystość optyczna otrzymanego produktu tzw. stereoselektywność procedury (mefedron jest cząsteczką chiralną z jednym centrum usytuowanym w pozycji alfa co implikuje istnienie dwóch form izomerów przestrzennych (izomer S - trudniej metabolizowany, a zatem dłużej działający z subiektywnym odczuciem lepszej jakości doznań oraz izomer R - łatwiej utylizowany przy udziale enzymów z grupy cytochromów P450)), dalsze kryteria w hierarchii klasyfikacji metod otrzymywania wynikają bezpośrednio z cech swoistych dla zbioru procedur podobnych wyspecyfikowanego i sklasyfikowanego na bieżącym poziomie abstrakcji (generalizacji zawartych podzbiorów specyfikujących) dla poprzedzającego kryterium - kryteria są w nim zawarte na zasadzie dziedziczenia wyszczególnionych tam cech procesu jednocześnie różniąc się między sobą pewnymi szczegółami silniej specyfikującymi (niższy poziom abstrakcji opisu) cechy procesu; dotyczą zwykle warunków środowiska przebiegu reakcji (np. metoda "zasadowa", metoda "kwaśna" - alternatywne warianty najpopularniejszej, taniej, dwuetapowej, stereoobojętnej procedury aminowania halogenowej pochodnej para-metylofenylopropan-1-onu różniące się wartością pH w czasie trwania reakcji i wszystkim co z tego wynika).

Alternatywnie metody klasyfikowane mogą być pod kątem efektywności, stopnia skomplikowania czy choćby niezbędnych substratów w wyniku wnioskowania wielodziedzinowego, bazującego na zbiorze faktów z zakresu chemii, szczegółowo charakteryzujących poszczególne metody syntezy oraz innych, życiowych "zmiennych".

'''METODA 1:'''

Najpopularniejszymi metodami - ze względu na szybkość, prostotę i bezpieczeństwo wykonania, wysoką efektywność, wysoką skalowalność i łatwą izolację produktu - stały się warianty niestereoselektywnej (a więc produktem jest racemiczna (1:1 molowo) mieszanina izomerów mefedronu (S) i (R) (zapisywane też jako: (±)-4mmc czy (rac)-4mmc)) procedury substytucji halogenowej pochodnej (para-metylofenylo)propan-1-onu metyloaminą.

[[Plik:4mpfPath.png|right|thumb|400px|Schemat strukturalny syntezy]]

Pierwszy wariant, zdecydowanie najpopularniejszy przebiega w warunkach zasadowych; polega na substytucji nukleofilowej halogenopochodnej w pozycji 3 licząc od grupy arylowej cząsteczką nukleofila - metyloaminy z uwolnieniem in situ cząsteczki beztlenowego kwasu - produktu połączenia uwolnionego atomu wodoru od metyloaminy oraz atomu halogenu od ketonu (stosowana jest zwykle bromowa pochodna wyjściowego ketonu aryloalkilowego ze względu na najkorzystniejsze właściwości fizykochemiczne bromu, spośród pierwiastków halogenowych, stawiające go ponad nimi patrząc przez pryzmat wygody i względnie małych wymagań technicznych dla zastosowania w syntezie organicznej).

Zasadowe warunki, konieczne w reakcjach substytucji nukleofilowej, sprzyjają eskalacji udziału substratów w niepożądanych reakcjach ubocznych, zanieczyszczających mieszaninę poreakcyjną i obniżających sumaryczną wydajność konkretnie tej syntezy. Dzieje się tak głównie ze względu na zastosowanie aminy 1-rzędowej jako nukleofila - po połączeniu z cząsteczką arylalkiloketonu powstaje mefedron czyli amina 2-rzędowa, która jest bardziej reaktywna od metyloaminy w wyniku czego dochodzi do kondensacji części powstającego produktu z nieprzereagowaną bromopochodną. Taki rozkład ładunków elektrostatycznych w cząsteczce jest przyczyną autoreaktywności związku (mogą zachodzić autoreakcje: kondensacja aldolowa (zwłaszcza w obecności silnej zasady nieorganicznej) czy dimeryzacja powstałego produktu).

W przypadku kiedy nukleofil jest aminą pierwszorzędową, a substratem jest związek karbonylowy dochodzi do reakcji kondensacji i powstaje imina. Jest to reakcja wysoce niepożądana podczas tej syntezy i niestety radykalnie obniżająca wydajność; wystarczy porównać wydajności tej syntezy z syntezą alfaaminoketonów podstawionych aminą 2-rzędową (np. a-PVP - wydajność tamtej reakcji jest bliska 100% ponieważ aminy 2-rzędowe nie ulegają reakcji kondensacji iminowej) żeby stwierdzić, że konkurencyjna reakcja formowania zasad Schiffa niestety pochłania blisko połowę substratów. Można w pewnym ograniczonym zakresie zredukować natężenie występowania przemian kondensacji iminowej.

'''1.''' - Ustalić temperaturę reakcji nie przekraczającą 20*C;

'''2.''' - Dokładnie oczyścić halogenopochodną z pozostałości kwasów oraz zasad nieorganicznych. Jony H+ pochodzące od kwasów oraz kationy metali tworzących silne zasady (Na, K) aktywują wiązanie podwójne tlen-węgiel w związkach karbonylowych poprzez protonowanie atomu tlenu przez co zwiększa się jego elektrofilowość i nukleofil zamiast atakować węgiel alfa zrywa wiązanie pi grupy karbonylowej tworząc wiązanie z węglem beta tworząc przejściową enaminę, która następnie ulega tautomeryzacji do iminy.

'''3.''' - Użyć dużego nadmiaru nukleofila - w praktyce w tym wypadku zwykle stosuje się 4mole nukleofila na 1mol halogenopochodnej - nadmiar zasady jest potrzebny do neutralizacji powstającego w reakcji substytucji na atomie alfa kwasu nieorganicznego oraz do deaktywacji wiązania podwójnego grupy karbonylowej poprzez zwiększenie reaktywności na atomie alfa. Duże stężenie nukleofila promuje też szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej.

'''4.''' - Użyć rozpuszczalnika aprotycznego - rozpuszczalniki protonowe katalizują reakcję formowania zasady Schiffa poprzez "użyczanie" nadmiarowego protonu. Dobrze też, żeby rozpuszczalnik był polarny żeby odłączane atomy halogenu natychmiast tworzyły wiązania wodorowe z odłączanym wodorem od aminy tak, żeby stworzyć kompleks z cząsteczką nadmiarowego nukleofila - w ten sposób "unieszkodliwiane" są niszczycielskie kationy wodorowe. Ponadto w polarnym, aprotycznym medium faworyzowany jest szybszy mechanizm SN2 substytucji nukleofilowej przez co pożądana reakcja zachodzi szybciej względem kondensacji iminowej.

Podnieść wydajność do niemal ilościowej przy całkowitej inhibicji reakcji kondensacji można używając nietrwałej aminy 2-rzędowej jako nukleofila, hydrolizującej finalnie do metylaminy po przyłączeniu do ketonu. Wtedy po podstawieniu powstaje amina 3-rzędowa, która już nie ulega substytucji elektrofilowej, a więc staje się niereaktywna w dalszym przebiegu reakcji. Należałoby przestudiować w tym celu literaturę pod hasłem grup protekcyjnych.

Produktem powyższej reakcji jest racemiczna mieszanina wolnej zasady mefedronu - w tej formie mefedron wykazuje nieproporcjonalną względem wartości pH roztworu tendencję do degradacji. Według badań istnieją dwa szlaki rozpadu mefedronu; jednoetapowy do n-acetylowej pochodnej, oraz trójetapowy do N,4-dimetylobenzamidu.

----

'''Przykład preparatyki:'''

'''Odczynniki:'''
3,1 g (0,1 mol) NH2CH3 w 17,5 ml wody (Do 8,6 ml 40% r-ru dodaje się 9 ml H2O)
11,4 g (0,05 mol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
6 ml 37% HCl + 24 ml wody
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Do r-ru 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] o temp. 20 deg C dodaje się w ciągu 5 minut 3,1g metyloaminy w 17,5 ml wody. Zawartość kolby miesza się w temp. 20-25 deg C przez 16 godzin (lub w O deg C przez 24 godziny, najlepsze rezultaty daje jednak 2 godzinna reakcja w 50-70*C). Po tym czasie mieszaninę przedmuchuje się przez pół godziny strumienem powietrza i wylewa do 150 ml zimnej wody. Oddziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje się 2x20 ml toluenem. Połączone fazy toluenowe ekstrahuje się 3x25 ml wodą i 2x15 ml r-rem HCl. Połączone fazy kwaśne przemywa się 2x25 ml toluenem i wodę odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostały biały osad oczyszcza się przez krystalizację z 20 ml acetonu. Wydajność 4,8g (45%) mefedronu*HCl.

----

Innym wariantem ww. ścieżki syntezy jest wspomniany wcześniej, analogiczny proces przeprowadzony w warunkach "kwaśnych", a co za tym idzie mefedron po syntezie zawarty jest w warstwie wodnej w postaci soli (chlorowodorku).

Synteza w warunkach "kwaśnych" to oczywiście skrót myślowy - warunki tej reakcji wciąż są zasadowe lecz nukleofil po stronie substratów jest w formie chlorowodorku co chroni w pewnym stopniu produkt finalny przed substytucją kolejnego elektrofila do grupy aminowej. Zasada użyta w tej reakcji powinna być odpowiednio dobrana - nie może wypierać produktu z soli chlorowodorkowej oraz opcjonalnie powinna nie wypierać metyloaminy z soli chlorowodorkowej. Stosowane są aminy 3-rzędowe takie jak trietyloamina (ta niestety chwilowo pozbawi nasz nukleofil cząsteczki chlorowodoru, ale po substytucji zaraz ją zwróci powstałej cząsteczce mefedronu ponieważ mefedron jest silniejszą zasadą niż trietyloamina) lub diizopropyloizobutyloamina, która ze względów sterycznych, mimo, że jest bardzo silną zasadą praktycznie nie tworzy soli - podczas reakcji jest katalizatorem - indukuje ładunek ujemny na cząsteczce kompleksu chlorowodorku metyloaminy dzięki czemu reakcja zachodzi, ale ani na moment cząsteczka chlorowodoru nie tworzy z nią wiązań wodorowych dzięki czemu cząteczka cały czas jest chroniona dodatkowym ładunkiem z przyłączonej reszty kwasowej.

Ta reakcja jest z pewnością czystsza niż ta "zasadowa", ale literatura wskazuje na niższą wydajność syntezy kwaśnej. Ta procedura znajduje zastosowanie raczej w przypadku produkcji innych alfa-aminoketonów - takich, które nie są na tyle stabilne by przetrwać w warunkach zasadowych przez czas trwania reakcji w zadowalającej ilości. Mefedron akurat jest dosyć odporny na tle innych pochodnych katynonu.

Aby mogła zajść reakcja, trzeba w jakiś sposób doprowadzić do tego by polarny chlorowodorek metyloaminy oraz niepolarna bromopochodna znalazły się w tym samym rozpuszczalniku, a więc należy zmienić moment dipolowy jednej z nich (lub obu) - reakcja przebiegająca wyłącznie na styku faz nie daje zadowalających rezultatów, więc używane są surfaktanty inaczej zwane katalizatorami przejścia fazowego.

Ułatwiają one mieszanie się substancji polarnych z niepolarnymi dzięki wysokiemu powinowactwu do substancji zarówno hydrofobowych jak i hydrofilowych jednocześnie co powoduje drastyczny spadek napięcia powierzchniowego między fazami ciekłymi (cząsteczki surfaktantu tymczasowo ingerują w wiązania wodorowe cząsteczek łącząc się z nimi pasującą "stroną" - tak zbudowane, tymczasowe układy elektrostatyczne w postaci zespołów surfaktant-substancja dzięki zmienionemu bilansowi ładunku elektrostatycznego (moment dipolowy) względem cząsteczki wyjściowej nabierają odwrotnych właściwości powinowactwa względem polarnych/niepolarnych rozpuszczalników).

W zależności od pożądanego kierunku migracji cząsteczek dobierane są adekwatne typy surfaktantów - anionowe (np. mydło) promują przejście w kierunku fazy polarnej związków niepolarnych, kationowe w kierunku fazy niepolarnej związków polarnych, niejonowe oraz amfoteryczne - w obu kierunkach.

W tym wypadku najłatwiej zaingerować w polarność chlorowodorku metyloaminy, dlatego używane są surfaktanty kationowe (sole amin trzeciorzędowych lub czwartorzędowe sole amoniowe).

Trietyloamina pełni tutaj potrójną rolę: surfaktantu, zasady umożliwiającej soli metyloaminy pełnić rolę nukleofila oraz związku wiążącego powstający in situ bromowodór.

Trietyloamina jest aminą trzeciorzędową jednak mefedron jako amina bardziej złożona ma większe powinowactwo do cząsteczek elektrofilowych reszt kwasowych więc finalnie nie daje się wyprzeć z postaci soli. Dzięki temu produkt finalny w żadnym momencie syntezy nie jest obecny w postaci łatwo degradującego freebase, a reakcja zyskuje na czystości. W zastępstwie można użyć dowolnej innej, organicznej zasady spełniającej te kryteria. Kolejną zaletą jest brak konieczności użycia nadmiaru metyloaminy - używamy ilości wynikającej z równania cząsteczkowego; nadmiar zasady organicznej musi być zachowany aby reakcja zaszła do końca (wraz z czasem trwania reakcji pH spada).

----

'''Przykład preparatyki 'kwaśnej':'''

'''Odczynniki:'''
~3 g (0,05 mmol) NH2CH3*HCl w 17,5 ml wody
11,4 g (0,05 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu
trimetyloamina 1g (0,1 mmol)
HCl
115 ml toluenu lub benzenu
225 ml wody
aceton

'''Preparatyka:'''

Umieścić roztwór 1: 11,4 g (50 mmol) 2-bromo-4'-metylopropiofenonu w 25 ml toluenu [1] oraz roztwór 2: 3g chlorowodorku metyloaminy w 12 ml wody w jednej kolbie wraz z 1g trimetyloaminy

Zawartość kolby miesza się w temp pokojowej przez 4-5 godzin. Po tym czasie oddziela się fazę wodną od fazy organicznej (w wodnej jest zawarty produkt) po czym traktuje ekwimolową (względem obecnego chlorowodoru) ilością NaOH w postaci stężonego rru wodnego - wolna zasada aminoketonu oddziela się od wody - należy rozdzielić ciecze po czym wysolić aminoketon wlewając go cienkim strumieniem do kilku-kilkunasto procentowego rru wodnego kwasu solnego (lekki nadmiar kwasu względem aminoketonu). Po wysoleniu odparować wodę i przemyć pozostałość acetonem, ewentualnie zamiast wysalania roztworem wodnym kwasu można wysolić w warunkach bezwodnych przy użyciu roztworu chlorowodoru w acetonie lub w izopropanolu.

----

Istnieje również stereoselektywna metoda produkcji mefedronu - dużo mniej popularna ze względu na zbliżone właściwości "rekreacyjne" obu izomerów optycznych (w odróżnieniu od innej, znanej i lubianej pary enencjomerów (S) i (R) metamfetaminy, w przypadku której ta różnica jest bardzo istotna) co w zasadzie deprecjonuje znaczenie czystości optycznej produktu; oprócz tego metodę cechują wyższe koszta, wyższy stopień trudności, wyższe wymagania czasowe i (dla niektórych) niższa dostępność niezbędnych reagentów.

Przebiega ona dwuetapowo:

'''1.''' Reakcja Friedla-Craftsa polegająca na acylowaniu toluenu chlorkiem kwasu N-Trifluoroacetyloalaninowego lub bezwodnikiem tegoż kwasu do otrzymania (S)-4'-metylokatynonu.

[[Plik:FriedelCraftsMeph.png]]

'''2.''' Reakcja metylowania powstałego półproduktu (dobór metody do rozważenia)

W celu otrzymania (S)-Mefedronu należy użyć izomeru (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku/bezwodnika.

Reakcja Friedla-Craftsa jest dwuetapowa i polega zasadniczo na substytucji pierścienia aromatycznego (np. dla benzenu, toluenu) chlorkiem acylowym przy obecności silnego kwasu Lewisa w charakterze katalizatora w warunkach absolutnie bezwodnych. Cząsteczka toluenu ze względu na rozkład ładunku elektrostatycznego po substytucji silnie promuje powstawanie izomeru para, (czyli prekursora mefedronu) - w teorii nie powinno powstać znacząco wiele cząsteczek izomerów orto i meta. Następnie powoli dodawany jest roztwór chlorowodoru w izopropanolu (ekwimolowo względem teoretycznej ilości moli produktu acylacji - takie założenie zapewnia niezbędny nadmiar kwasu względem produktu acylacji, gdyż wydajność F-C absolutnie nie sięga 100%). Otrzymana cząsteczka ulega deprotekcji do chlorowodorku 4-metylokatynonu - w żadnym momencie syntezy nie ma mowy o wolnej zasadzie aminoketonu co znacząco podnosi czystość produktu poreakcyjnego.

4-metylokatynon następnie należy poddać N-metylacji co nie jest specjalnie trudne ponieważ to właśnie tam cząsteczkę 4-metylokatynonu jest najbardziej podatna na alkilowanie, zgodnie z efektem indukcyjnym.

Źródłem chiralności acylu jest naturalny aminokwas - Alanina, która w naturalnej formie lewoskrętnej buduje preferowany (S) izomer chlorku acylu zatem uzyskanie czystego izomeru (S) mefedronu nie stanowi najmniejszego problemu.

Niestety ze względu na wymaganie absolutnie bezwodnych warunków reakcji acylowania (dehydratacja aparatury i reagentów), brak dostępności komercyjnego, gotowego chlorku/bezwodnika kwasu TFA oraz na dobitkę konieczność przeprowadzenia metylacji (koszta odczynników...) ta metoda nie należy do metod preferowanych także ze względu na niższą wydajność sumaryczną.

'''Poniżej preparatyka teoretyczna:'''

'''I etap''' - Synteza (S)-N-Trifluoroacetyloalaninowego chlorku:

a) Sól sodowa beta-Alaniny: najprostszą metodą syntezy soli sodowej beta alaniny jest działanie wysoką temperaturą na umieszczoną w tyglu mieszaninę roztartego aminokwasu wraz z wodorotlenkiem sodu (ciała stałe) - dobieramy delikatnie (do 5%) mniej NaOH względem aminokwasu ze względu na możliwą termiczną dekompozycję niewielkiej części aminokwasu. Ogrzewanie (palnik propan-butan choćby) należy prowadzić powoli aby nie zniszczyć alaniny. Masa powinna się stopić do jednolitej cieczy o konsystencji "miodu" po czym skrystalizować po ostygnięciu tygla.

b) Docelowy prekursor - Otrzymaną wyżej sól sodową należy rozpuścić w alkoholu absolutnym z trifluorooctanem etylu (molowo 1:1,3 sól:estr) - w tym czasie zachodzi reakcja wymiany po czym należy roztwór zakwasić kwasem trifluorooctowym i wyizolować gotowy prekursor.

'''II etap''' - Friedel-Crafts acylation:

a) Przygotować aparaturę - kolba płaskodenna z chłodnicą zwrotną (chłodnica nasadzona na kolbę za pośrednictwem nasadki z dodatkowym rozgałęzieniem na wkraplacz) - należy palnikiem osuszyć układ począwszy od dołu kolby ku końcowi chłodnicy. Po osuszeniu zatkać wyloty korkami. Teraz należy osuszyć reagenty - toluen (substrat) przedestylować i umieścić w suchym wkraplaczu z rurką wyrównującą ciśnienie z nasadzonym korkiem;

Chlorek kwasowy rozpuścić w suchym DCM'ie i odwodnić świeżo prażonym P2O5 (odwadnianie powtórzyć kilkukrotnie) - wcześniej możliwie dokładnie osuszyć AlCl3 w eksykatorze i dodać go do chlorku kwasowego, następnie jeszcze raz osuszyć cały roztwór świeżo prażonym P2O5 przez wymieszanie i dekantację. Po odwadnianiu dosypać świeżej porcji P2O5, który posłuży jako czynnik osuszający mieszaninę z powstającej in situ wody; umieścić całość w docelowej kolbie reakcyjnej.

b) Kolbę postawić na mieszadle magnetycznym w łaźni lodowej; do rozgałęzienia przyłączyć wkraplacz z Toluenem - ze szczytu chłodnicy zdjąć korek a w jego miejsce podłączyć rurkę wypełnioną mocnym odwadniaczem;

Toluen wkraplać do kolby reakcyjnej w tempie pozwalającym na utrzymanie niskiej temperatury. Po wkropleniu całości mieszać już bez łaźni lodowej przez jakiś czas (być może finalnie trzeba będzie ogrzewać - trzeba sprawdzić). Po zakończeniu reakcji należy umieścić we wkraplaczu alkoholowy roztwór chlorowodoru - Chlorowodoru molowo tyle samo ile substratów do pierwszego etapu Friedla-Craftsa (alkohol absolutny (ipa) wygazować chlorowodorem (przez płuczkę osuszającą!) - najlepiej też byłoby finalnie osuszyć roztwór i ustalić dokładne stężenie HCl);

Ostrożnie wkraplając, połączyć roztwory;

'''III etap''' - metylowanie (S)-4-metylokatynonu do (S)-4'-N-dimetylokatynonu:

Dobrać odpowiednią metodę metylowania - donor karbokationu metylowego nie powinien być zbyt reaktywny, żeby nie doszło do metylacji w dodatkowych miejscach na cząsteczce. Jak wcześniej wspomniałem, grupa aminowa jest najchętniej reagującym miejscem cząsteczki (S)-4-metylokatynonu z podstawnikami mnaładowanymi dodatnio (np. karbokationy) zatem w teorii idealnie byłoby dobrać łagodny reagent metylujący (bez nadmiaru molowego) i reakcje przeprowadzać w jak najspokojniejszych warunkach na rzecz wydłużenia czasu reakcji. Idealnie też byłoby w żadnym momencie nie przekształcać aminoketonu do postaci wolnej zasady.

Po tym etapie już tylko należy wyizolować produkt finalny;

'''Wskazówki dotyczące izolacji produktu:'''

''METYLOAMINA W PRODUKCIE''

Przeprowadzając syntezę nukleofilowej substytucji bromoketonu w warunkach zasadowych produkt w dużej części jest skażony metyloaminą (zazwyczaj nawet do 20%); nie jest ona wprawdzie śmiertelnym zagrożeniem w dawkach jakie można pochłonąć wraz z produktem, ale powoduje szereg fizycznych skutków ubocznych oraz działa kancerogennie (reaguje z nicią DNA). Zaleca się w związku z powyższym oczyścić produkt możliwie jak najdokładniej. Poniżej przedstawiam kilka sposobów na pozbycie się toksyny:

- Tuż po przeprowadzeniu aminowania, po odseparowaniu warstwy wodnej zaleca się jeszcze kilkukrotnie "wytrząsać" warstwę organiczną z czystą wodą - za każdym razem część zasady metyloaminy rozpuści się w wodzie zgodnie z equilibrium.
- Można nasycić warstwę organiczną, po zakończeniu aminowania, inertnym gazem tak aby wyparł metyloaminę.
- Po ekstrakcji warstwy organicznej kwasem doprowadzić ilość cząsteczek kwasu do ilości równej zakładanej wydajności (czyli np. molowo 50% względem bromopochodnej) - mefedron jako silniejsza zasada niż metamina połączy się z kwasem i wyprze nadmiar metyloaminy w postać wolną, którą następnie należy odparować poprzez zagotowanie roztworu. Nie sugerować się wskazaniami pH ponieważ wolna zasada metyloaminy, póki jeszcze obecna w roztworze, będzie dawała odczyn silnie zasadowy.
- Produkt po wytrąceniu z rozpuszczalnika należy zalać acetonem oraz chwilę gotować. Nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek metyloaminy w ten sposób przereaguje z acetonem tworząc iminę, która z kolei łatwo rozpuszcza się w acetonie (pozostałym) przez co łatwo można się pozbyć zanieczyszczenia.

'''1.''' Przy syntezie drogą aminowania bromoketonu w warunkach zasadowych pewną trudność stanowi rozdzielenie produktu od metyloaminy - destylacja nie wchodzi w grę ponieważ ogrzewanie wolnych zasad aryloaminoketonów prowadzi do ich nieodwracalnego zniszczenia (zachodzące autoreakcje ze względu na obecność silnie ujemnej grupy aminowej oraz silnie dodatniej grupy ketonowej). Całkiem dobre rezultaty przynosi rozpuszczenie chlorowodorku w stosunkowo dużej ilości wody a następnie podniesienie pH roztworu - wytrącony keton zostawić jaki jest - nie dolewać rozpuszczalnika niepolarnego. Duża ilość wody, w której wolna zasada metyloaminy się nieźle rozpuszcza, daje gwarancję, że gro metyloaminy zanieczyszczającej produkt zostanie w tej wodzie. Wolna zasada mefa z pewnością w jakimś stopniu także rozpuszcza metyloaminę, ale minimalizując objętość frakcji niepolarnej (nie dodając rozpuszczalnika niepolarnego) minimalizujemy też finalny poziom skażenia metyloaminą. W celu eliminacji ostatnich pozostałości metyloaminy należy roztwór wodny rozcieńczyć do pewnego stopnia acetonem (tak by roztwór zmętniał) po czym doprowadzić do pH obojętnego (cząsteczki chlorowodoru silniej łączą się z mefedronem niż z metyloaminą z uwagi na większy ładunek elektrostatyczny skupiony na grupie aminowej cząsteczki 4-mmc wynikający z efektu indukcyjnego; w ten sposób większość cząsteczek mefedronu zwiąże się wiązaniami wodorowymi z chlorowodorem - metyloamina nie jest w stanie konkurować z mefedronem o asocjację z jonem kwasu więc pozostanie w postaci wolnej w dodatku bardzo ulotnej) i postawić w ciepłym, przewiewnym miejscu - pewne straty nieuniknione (pH podnosimy do osiągnięcia dowolnie wybranej wartości (nie zalecam przekraczać 8-9) modulując tym samym zakładaną część masy produktu, którą, w naszym mniemaniu, stanowi metyloamina*); Po odparowaniu czegoś takiego do sucha i przepłukaniu acetonem otrzymanej, stałej, silnie zabarwionej z uwagi na zaistniałą degradację, części produktu, uzyskujemy produkt niemal całkowicie oczyszczony z metyloaminy.

* - nie jesteśmy skazani na "strzały" - możemy metodami analitycznymi z całkiem sporą dokładnością, wyznaczyć przybliżoną zawartość metyloaminy w roztworze po czym wyliczyć wartość docelowego pH, mając na uwadze liczbę moli chlorowodoru obecnego w roztworze, minimalizując przy tym marnotrawstwo zdrowej części produktu.

'''2.''' Jeżeli możesz pozwolić sobie na lekkie przedłużenie oczekiwania na produkt finalny idealnym rozwiązaniem po doprowadzeniu do formy nierozcieńczonej, wolnej zasady ketonu, jest wysolenie poprzez wlewanie ketonu cienkim strumieniem do energicznie mieszanej mieszaniny (1:1 objętościowo) 15% kwasu solnego z lodem (kwasu solnego łącznie, z lekkim nadmiarem molowym (5-10%) w stosunku do otrzymanej ilości freebase'u ketonu). Taka kolejność wlewania jest ważna, ważne też jest energiczne mieszanie ponieważ w ten sposób roztwór od początku do końca wysalania będzie kwasowy (lokalnie przez ułamki sekund niestety będą warunki zasadowe w miejscu wlewania się ketonu, dlatego ważne jest energiczne mieszanie i bardzo cienki strumień wlewania) co zminimalizuje degradację do postaci kolorowych, śmierdzących imin.

'''3.''' Jeśli jednak nie masz na to czasu istnieje szybki i prosty sposób wysalania z wytrąceniem dużej części produktu bez konieczności generowania gazowego chlorowodoru i produkcji bezwodnych roztworów:

-nie więcej niż 150ml ketonu umieść w litrowej zlewce, uzupełnij do poziomu 700ml acetonem lub izopropanolem - te muszą być jak najzimniejsze - najlepiej niech się chłodzą parę dni w zamrażalniku.

-odmierz strzykawką o pojemności 100ml, tzw. "żanetą", wymaganą ilość kwasu solnego, stężonego z lekkim nadmiarem (5%) - kwas z lodówki bo w zamrazalniku by pewnie zamarzło.

-teraz jedną ręką bagietką energicznie mieszaj roztwór, a żanetką wpuść !na raz! całą zawartość i dalej silnie mieszaj aż się całość zestali. Mieszanie jest bardzo ważne by kwas dotarł do wszystkich cząsteczek mefedronu zanim całość przekształci się do postaci 'masła' - ważne też żeby na raz wstrzyknąć cały kwas i nie lać tak "z góry" bo narobi się pełno dymu, tylko zanurzyć końcówkę żanety w cieczy - na raz wstrzyknięty kwas w połączeniu z dobrym wymieszaniem roztworu zanim ulegnie zestaleniu pozwoli znacznie ograniczyć kolorową degradację, a zmrożony aceton i energiczne mieszanie nie pozwoli roztworowi osiągnąć temperatury większej niż pokojowa mimo gwałtownego potraktowania stężonym kwasem. W ten sposób z roztworu, mimo zawartości wody, wypada ~80% produktu; jeżeli koniecznie zależy nam na maksymalizacji natychmiastowego odzysku możemy "przełożyć" powstałe masło do większego naczynia i dolać kolejną porcję lodowatego acetonu i wychłodzić całość do paru stopni poniżej zera (z uwagi na masę związków zawarta woda nie powinna tak szybko zamarznąć). Aceton miesza się z wodą i w dodatku wypiera z niej nierozpuszczalny w acetonie chlorowodorek mefedronu dlatego mimo zawartości całkiem sporej ilości wody w mieszaninie krystalizacyjnej(gdzieś pełna żaneta będzie przy 150ml ketonu w zlewce - normalnie w takiej ilości koło 100g się spokojnie mieści) wypada znakomita większość produktu. Resztę należy odparować do sucha i przemyć acetonem.

'''4.''' Jeżeli wybrałeś opcję bezwodną i stoi przed tobą zestalona zlewka polecam nasadzić na tą plastikową wyciskarkę do mopa lnianą, białą ścierkę i stopniowo wlewać budyń ze zlewki co pewien czas wykręcając zawartość do wiadra pod spodem na popłuczyny (NIE WYLEWAĆ TEGO! Z uwagi na obecność wody po wysalaniu w tych popłuczynach zostanie jeszcze sporo dobra - lepiej zebrać do kupy i odparować). Nie pałować się w żadne filtry bo po wysalaniu bezwodnym produkt jest w postaci "niemal doskonale amorficznej" przez co zapycha filtr przy pierwszym kontakcie. Nie radzę też się pałować w aceton na tym etapie - jeżeli porządnie wysoliłeś, jak napisałem wyżej, produkt na oko powinien i tak być biały/białawy. Teraz trzeba zebrać odciśniętą na ścierce masę (takie oscypki wychodzą w sumie :) ) i nie suszyć tego bo jeszcze i tak trzeba to umyć co w następnym punkcie.

'''5.''' W celu przepłukania produktu zamiarem eliminacji rozpuszczalnych w acetonie, kolorowych zanieczyszczeń, należy doprowadzić go do postaci możliwie najmocniej zaawansowanych struktur morfologicznych celem minimalizacji niezbędnego nakładu czasu i objętości acetonu do finalnego oczyszczenia oraz maksymalizacji czystości i trwałości związku. Jeżeli się spieszy - rozpuścić całość w metanolu/etanolu tak by w temperaturze pokojowej roztwór był nienasycony (50-80% stężenia maksymalnego dla wybranego alkoholu w temperaturze pokojowej; przy samym rozpuszczeniu można doprowadzić rozpuszczalnik do wrzenia, przyspieszając proces roztwarzania, mając na uwadze limit docelowego stężenia dla temperatury pokojowej)***. Całość rozlać w sposób możliwie maksymalizujący powierzchnię parowania, po czym zebrać krystaliczny osad; przepłukać kilkoma porcjami czystego, bezwodnego, lodowatego acetonu z wykorzystaniem lejka ze szklanym spiekiem (G1-G2), pod zmniejszonym ciśnieniem. Mordując się przy płukaniu pierwotnego "budyniu" zużyjesz litry acetonu, zmarnujesz kupę czasu w oczekiwaniu aż pompka odessie wlany aceton przez zapchany filtr, a rezultatem będzie wciąż brudny i śmierdzący produkt.

*** - ostatecznie mefedron bardzo dobrze krystalizuje do postaci "ryżu" z etanolu (roztwór nienasycony, powolne odparowanie, najlepiej pozostawiając spokojnie w temperaturze pokojowej). Drugą opcją jest "sinusoidalna" modulacja wartości temperatury procesu parowania tak by formujące się formy krystaliczne stale zmieniały rozmiar w obu kierunkach celem minimalizacji zjawiska okluzji podczas krystalizacji.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

=== Zastosowanie rekreacyjne ===
pobudzenie, euforia, poczucie szczęścia i podniecenia, "gonitwa myśli", drżenie rąk, gęsia skórka, zmiany temperatury ciała, pocenie, skoki ciśnienia tętniczego, zgrzytanie zębami, bardzo realne sny, podwyzszone libido.

=== Inne zastosowania ===

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

Sposób zażycia: Donosowo lub doustnie, rzadziej dożylnie.

===Dawkowanie wg Erowid:===

Doustnie

'''Odczuwalne efekty:''' 15 - 50 mg

'''Lekko:''' 50 - 100 mg

'''Średnio:''' 100 - 200 mg

'''Mocno:''' 150 - 300+ mg

----

Donosowo

'''Odczuwalne efekty:''' 5 - 15 mg

'''Lekko:''' 15 - 25 mg

'''Średnio:''' 20 - 80 mg

'''Mocno:''' 75 - 125 mg

----

Metabolity mefedronu nie są neurotoksyczne. Do kilku dni po zażyciu w moczu i pocie utrzymuje się zapach mefedronu. Zanotowane przypadki zgonu po zażyciu mefedronu były spowodowane zbyt wysokim ciśnieniem krwi skutkującym wylewem. Po większych dawkach występują negatywne odczucia spowodowane zmęczeniem. Jest to substancja stosunkowo nowa i skutki jej zażywania nie są do końca znane. Wiadomo jednak, że bardzo silnie uzależnia psychicznie. Po zażyciu nawet stosunkowo niewielkich dawek dosyć często zdarza się przejściowa utrata pamięci krótkotrwałej. Niektórymi ze skutków ubocznych mogą być: krwawienie z nosa, pieczenie nosa (przy aplikacji donosowej), halucynacje, nudności, wymioty, kłopoty z krążeniem krwi, wysypki, uczucie niepokoju, paranoja, nadpobudliwość i urojenia

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Historia substancji: Mefedron został wprowadzony na rynek przez izraelską firmę Neorganics. Jest zakazany w wielu krajach, w tym w i Izraelu, Szwecji, Norwegii i Danii. Od 25 sierpnia 2010 roku także w Polsce. W większości pozostałych państw, gdzie nie zdelegalizowano mefedronu, substancja ta jest pod ścisłą kontrolą.

Na czanym rynku jest powszechny, w całej Europie i USA. Pojawił się około 2010 roku. Występuje dosyć często. Jest substancją coraz bardziej znaną i popularną. Jego cena jest stosunkowo wyższa w porównaniu do amfetaminy, ale jest tańszy od kokainy.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
25 sierpnia 2010 mefedron został zaklasyfikowany jako substancja psychotropowa grupy I-P i jest nielegalny (Dz. U. z 2010 r. Nr 143, poz. 962)

{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==
[https://www.youtube.com/watch?v=loncBUiOT9U]

Fenibut

2020-11-01T11:31:05Z

London5: /* Uzależnienie i sposoby jego leczenia */

GBL

2020-10-29T18:29:05Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */

GBL

2020-10-29T18:25:48Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Metoksyfenidyna

2020-10-29T18:21:19Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Tramadol

2020-10-29T18:15:52Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Fenobarbital

2020-10-29T18:11:23Z

London5: /* Informacje ogólne */

Tramadol

2020-10-29T17:53:08Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

Metylokatynon

2020-06-21T06:42:30Z

London5: /* Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją */

GBL

2020-06-21T06:28:28Z

London5: /* Uzależnienie i sposoby jego leczenia */

GBL

2020-06-21T06:26:55Z

London5: /* Uzależnienie i sposoby jego leczenia */

Kokaina

2020-02-07T14:49:54Z

London5: /* Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym */

Kokaina

2020-02-07T14:48:45Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */

Kokaina

2020-02-07T14:45:27Z

London5: /* Uzależnienie i sposoby jego leczenia */

Baklofen

2020-02-02T09:28:55Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

[[Kategoria:depresanty]] [[Kategoria:modulatory GABA]]

== Klasyfikacja podstawowa ==
=== Metka substancji ===

{{Metka
|hyperkategoria=apteka
|inna nazwa=baclofen, Baclofenum, Kwas (3RS)-4-amino-3-(4-chlorofenylo)butanowy, baklo
|nazwa generyczna=Baclofen Polpharma, Kemstro, Lioresal
|wzor chemiczny=C1=CC(=CC=C1C(CC(=O)O)CN)Cl
|odmiany=baklofenu, baklofenowi, baklofenem, baklofenu, baklofenie, baclofenu, baclofenowi, baclofenem, baclofenu, baclofenie
|neurogroove=baklofen
|talk=baklofen-watek-ogolny-t13083.html
}}
{{alert|Zawartości metki nie edytujemy w Kuchni [H]yperreala. Jest ona generowana automatycznie z repozytorium https://github.com/hyperreal/Substancje - zapraszamy do współpracy przy tworzeniu tej listy na GitHubie.|alert-danger}}

=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/baklofen

== Informacje ogólne ==

=== Opracowania naukowe ===

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===

[[Plik:Baclofen.jpg]]

Zdjęcie przedstawia oryginalne tabletki leku Baclofen Polpharma. Na pierwszym planie (z nacięciem) tabletka 10mg, druga z nich (bez nacięcia) to dawka 25mg.

[https://youtu.be/ozdrFAnPrZ4 Historia Baclofenu]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==
'''Produkty wyjściowe:'''

β-(p-chlorofenylowy) imid kwasu glutarowego; wodorotlenek sodu; brom

'''Synteza'''

42,45 g β-(p-chlorofenylowego) imidu kwasu glutarowego zmieszano z roztworem wodorotlenku sodu (8,32 g w 200 ml wody). Przez 10 minut podgrzewano mieszaninę w temperaturze 50 stopni C, następnie schłodzono do 10-15 stopni C. W tej temperaturze zakroplono roztwór wodorotlenku sodu (40,9 g w 200 ml wody), następnie w ciągu 20 minut dodano 38,8 g bromu. Po dodaniu wszystkiego, mieszano wsad przez 8 godzin w temperaturze 20-25 stopni C. Następnie ostrożnie dodano skoncentrowany kwas solny w celu otrzymania pH 7, po czym wytrącił się drobnokrystaliczny kwas γ-amino-β(p-chlorofenylo)butanowy. W celu oczyszczenia rekrystalizowano z wody. Temperatura topnienia to 206 - 208 stopni C.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

Lek ten według swojego "ulotkowego" przeznaczenia, przeznaczony jest dla osób cierpiących na spastyczność mięśni. Rozluźnia on bowiem mięśnie szkieletowe.

Częściej jednak jest on przepisywany pacjentom uzależnionym od [[alkoholu]] etylowego, w celu zmniejszenia głodu alkoholowego, [https://hyperreal.info/talk/baklofen-watek-ogolny-t13083-680.html#p1665250 co w praktyce znajduje swoje uzasadnienie].

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 07:38, 25 maj 2015 (UTC)

=== Zastosowanie rekreacyjne ===

Potencjał rekreacyjny leku kryje się w istocie w fakcie, że podobnie jak [[alkohol]], czy [[benzodiazepiny]], jest on agonistą (modulatorem) układu GABA.

Użycie rekreacyjne tego leku polega na przyjęciu na raz dawki nie mniejszej niż maksymalne dobowe dawkowanie opisane w ulotce. Najczęstszym przedziałem dawkowania w tym celu jest 50-100 mg tej substancji. Powoduje to znaczne podniesienie nastroju, jednakże nawet jednorazowe użycie tego leku w ten sposób może powodować na następny dzień skrajnie niskie samopoczucie "z odbicia". Coś w rodzaju kaca alkoholowego. Z tego względu substancja ta nie jest powszechnie nadużywana.

Efekty rekreacyjne to przede wszystkim duża poprawa samopoczucia, świetny humor, pobudzenie. W większych dawkach silne rozluźnienie mięśni, zawroty głowy i senność. Samo działanie baklofenu przypomina trochę działanie GHB.

Należy pamiętać, że nawet jednorazowe przyjęcie tego leku, w tak dużym stężeniu, może spowodować skutki uboczne takie jak:

Wzdęcia, problemy z poznawaniem twarzy oraz otoczenia (niepoznawanie własnej rodziny, domu, tudzież mylenie przypadkowych osób ze swoimi znajomymi/bliskimi), senność, a w skrajnych przypadkach [[depresja układu oddechowego]].

{{info|Powyższe niepożądane efekty mogą być spotęgowane równoczesnym użyciem innej substancji z grupy [[depresantów]], czyli np. "miksowania" baclofenu z alkoholem.|alert-info}}

Zdarzają się przypadki osób, które w celach rekreacyjnych przyjmują codziennie określoną dawkę tego leku. Jeśli w wyniku takich praktyk rozwinie się w organizmie uzależnienie fizjologiczne, może okazać się trudnym zadaniem odstawienie tego leku. Objawami odstawienia w tym przypadku są przede wszystkim drgawki, przypominające bardziej "prądy" przechodzące przez kończyny co kilka, kilkanaście sekund, a także, jak wyżej wspomniano, stany depresyjne.

Tolerancja na baklofen rośnie bardzo szybko, szybko również spada.

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 08:10, 25 maj 2015 (UTC)

=== Inne zastosowania ===

Baclofen jako agonista receptorów [[GABA]], a w szczególności podtypu receptora GABA-B, jest używany przez osoby uzależnione od [[GHB]] tudzież jego prekursora - [[GBL]], w celu minimalizacji skutków odstawienia tychże substancji. '''Mówiąc eufemistycznie, nie jest to wiedza powszechna wśród lekarzy, którzy według swojej książkowej wiedzy, chcą detoksykować pacjenta po ciągu GHB za pomocą [[benzodiazepin]], które, agonizując głównie podtyp receptora GABA-A, w małym tylko stopniu stanowią pomoc w walce z objawami odstawiennymi'''. Z tego względu umieszczam ten tekst w zastosowaniach "pozamedycznych". Przykładem potwierdzającym słuszność takiego posunięcia jest [https://youtu.be/x3oH-b-JuSY?t=6m eksperyment], który wykonał na samym sobie "propagator" tego leku.

W przypadku nagłego odstawienia wymienionych środków w sposób tzw. "cold turkey" (ang. zimny indyk, czyli bez uprzedniej redukcji dawek do minimum) następuje szereg objawów abstynencyjnych. Wśród nich największy dyskomfort sprawia bezproduktywne pobudzenie, bezsenność trwająca do trzech dób, drgawki, skrajnie niskie samopoczucie. W niektórych przypadkach takie odstawienie grozi nawet śmiercią.

Baclofen dzięki temu, że jest agonistą tych samych receptorów, co GHB, sprawia, że użycie odpowiedniej dawki tego leku hamuje rozwój wymienionych w poprzednim akapicie objawów. Można użyć tutaj analogii - Baclofen dla uzależnionych od GHB jest jak metadon dla heroinistów. W odróżnieniu od GHB, Baclofen ma dłuższy okres półtrwania, dzięki czemu organizm może funkcjonować normalnie, podczas gdy uzależnienie od gwałtownie działającego GHB powoli zanika. Trochę jak zasłona dymna.

{{alert| Dawki przyjmowane w celach redukcji szkód wynikających z nagłego odstawienia GHB w praktyce często mogą przewyższać maksymalne dobowe dawkowanie, które jest wymienione w ulotce, a to może prowadzić do takich powikłań jak np. depresja oddechowa. Poniżej znajduje się link do postu, który opisuje wyczerpująco, czym w ostateczności może skutkować nieodpowiedzialne dawkowanie Baclofenu. |alert-danger}}

[https://hyperreal.info/talk/baklofen-watek-ogolny-t13083-680.html?hilit=wawe#p1651729 Opis przypadku hospitalizacji po przedawkowaniu Baclofenu.]

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 07:57, 20 maj 2015 (UTC)

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

== Sposoby przyjmowania ==
Najrozsądniejszym [[ROA]] (ang. route of administration - sposób podania) jest połknięcie tabletek. Z doświadczenia użytkowników leku wynika, że '''największe stężenie we krwi osiąga on po około dwóch godzinach od przyjęcia'''. Rozgryzienie tabletki (UWAGA - praktyka ta jest sprzeczna z zaleceniami ulotki) przyspiesza proces wchłaniania jej.

== Dawkowanie (dorośli) według ulotki: ==

Początkowo 5 mg 3×/dobę, następnie stopniowo co 3 dni zwiększać dawkę o 5 mg aż do uzyskania pożądanego efektu (zwykle przy dawce 30–75 mg/dobę); dawka maksymalna wynosi 100 mg/dobę.

Dawki rekreacyjne wahają się w granicach od 50mg do 150mg, wyższe dawki zażywają osoby z dużą tolerancja na baklofen.

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Substancja ta występuje w Polsce pod postacią tabletek o nazwie handlowej Baclofen, Lioresal i Kemstro.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
Substancja niewymieniona w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 sierpnia 2018 r. w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych substancji psychoaktywnych, jednak handel nią jest nielegalny na mocy przepisów zakazujących czarnorynkowej sprzedaży preparatów leczniczych.
{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==

Baklofen

2020-02-02T09:27:15Z

London5: /* Zastosowanie rekreacyjne */

[[Kategoria:depresanty]] [[Kategoria:modulatory GABA]]

== Klasyfikacja podstawowa ==
=== Metka substancji ===

{{Metka
|hyperkategoria=apteka
|inna nazwa=baclofen, Baclofenum, Kwas (3RS)-4-amino-3-(4-chlorofenylo)butanowy, baklo
|nazwa generyczna=Baclofen Polpharma, Kemstro, Lioresal
|wzor chemiczny=C1=CC(=CC=C1C(CC(=O)O)CN)Cl
|odmiany=baklofenu, baklofenowi, baklofenem, baklofenu, baklofenie, baclofenu, baclofenowi, baclofenem, baclofenu, baclofenie
|neurogroove=baklofen
|talk=baklofen-watek-ogolny-t13083.html
}}
{{alert|Zawartości metki nie edytujemy w Kuchni [H]yperreala. Jest ona generowana automatycznie z repozytorium https://github.com/hyperreal/Substancje - zapraszamy do współpracy przy tworzeniu tej listy na GitHubie.|alert-danger}}

=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/baklofen

== Informacje ogólne ==

=== Opracowania naukowe ===

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===

[[Plik:Baclofen.jpg]]

Zdjęcie przedstawia oryginalne tabletki leku Baclofen Polpharma. Na pierwszym planie (z nacięciem) tabletka 10mg, druga z nich (bez nacięcia) to dawka 25mg.

[https://youtu.be/ozdrFAnPrZ4 Historia Baclofenu]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==
'''Produkty wyjściowe:'''

β-(p-chlorofenylowy) imid kwasu glutarowego; wodorotlenek sodu; brom

'''Synteza'''

42,45 g β-(p-chlorofenylowego) imidu kwasu glutarowego zmieszano z roztworem wodorotlenku sodu (8,32 g w 200 ml wody). Przez 10 minut podgrzewano mieszaninę w temperaturze 50 stopni C, następnie schłodzono do 10-15 stopni C. W tej temperaturze zakroplono roztwór wodorotlenku sodu (40,9 g w 200 ml wody), następnie w ciągu 20 minut dodano 38,8 g bromu. Po dodaniu wszystkiego, mieszano wsad przez 8 godzin w temperaturze 20-25 stopni C. Następnie ostrożnie dodano skoncentrowany kwas solny w celu otrzymania pH 7, po czym wytrącił się drobnokrystaliczny kwas γ-amino-β(p-chlorofenylo)butanowy. W celu oczyszczenia rekrystalizowano z wody. Temperatura topnienia to 206 - 208 stopni C.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

Lek ten według swojego "ulotkowego" przeznaczenia, przeznaczony jest dla osób cierpiących na spastyczność mięśni. Rozluźnia on bowiem mięśnie szkieletowe.

Częściej jednak jest on przepisywany pacjentom uzależnionym od [[alkoholu]] etylowego, w celu zmniejszenia głodu alkoholowego, [https://hyperreal.info/talk/baklofen-watek-ogolny-t13083-680.html#p1665250 co w praktyce znajduje swoje uzasadnienie].

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 07:38, 25 maj 2015 (UTC)

=== Zastosowanie rekreacyjne ===

Potencjał rekreacyjny leku kryje się w istocie w fakcie, że podobnie jak [[alkohol]], czy [[benzodiazepiny]], jest on agonistą (modulatorem) układu GABA.

Użycie rekreacyjne tego leku polega na przyjęciu na raz dawki nie mniejszej niż maksymalne dobowe dawkowanie opisane w ulotce. Najczęstszym przedziałem dawkowania w tym celu jest 50-100 mg tej substancji. Powoduje to znaczne podniesienie nastroju, jednakże nawet jednorazowe użycie tego leku w ten sposób może powodować na następny dzień skrajnie niskie samopoczucie "z odbicia". Coś w rodzaju kaca alkoholowego. Z tego względu substancja ta nie jest powszechnie nadużywana.

Efekty rekreacyjne to przede wszystkim duża poprawa samopoczucia, świetny humor, pobudzenie. W większych dawkach silne rozluźnienie mięśni, zawroty głowy i senność. Samo działanie baklofenu przypomina trochę działanie GHB.

Należy pamiętać, że nawet jednorazowe przyjęcie tego leku, w tak dużym stężeniu, może spowodować skutki uboczne takie jak:

Wzdęcia, problemy z poznawaniem twarzy oraz otoczenia (niepoznawanie własnej rodziny, domu, tudzież mylenie przypadkowych osób ze swoimi znajomymi/bliskimi), senność, a w skrajnych przypadkach [[depresja układu oddechowego]].

{{info|Powyższe niepożądane efekty mogą być spotęgowane równoczesnym użyciem innej substancji z grupy [[depresantów]], czyli np. "miksowania" baclofenu z alkoholem.|alert-info}}

Zdarzają się przypadki osób, które w celach rekreacyjnych przyjmują codziennie określoną dawkę tego leku. Jeśli w wyniku takich praktyk rozwinie się w organizmie uzależnienie fizjologiczne, może okazać się trudnym zadaniem odstawienie tego leku. Objawami odstawienia w tym przypadku są przede wszystkim drgawki, przypominające bardziej "prądy" przechodzące przez kończyny co kilka, kilkanaście sekund, a także, jak wyżej wspomniano, stany depresyjne.

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 08:10, 25 maj 2015 (UTC)

=== Inne zastosowania ===

Baclofen jako agonista receptorów [[GABA]], a w szczególności podtypu receptora GABA-B, jest używany przez osoby uzależnione od [[GHB]] tudzież jego prekursora - [[GBL]], w celu minimalizacji skutków odstawienia tychże substancji. '''Mówiąc eufemistycznie, nie jest to wiedza powszechna wśród lekarzy, którzy według swojej książkowej wiedzy, chcą detoksykować pacjenta po ciągu GHB za pomocą [[benzodiazepin]], które, agonizując głównie podtyp receptora GABA-A, w małym tylko stopniu stanowią pomoc w walce z objawami odstawiennymi'''. Z tego względu umieszczam ten tekst w zastosowaniach "pozamedycznych". Przykładem potwierdzającym słuszność takiego posunięcia jest [https://youtu.be/x3oH-b-JuSY?t=6m eksperyment], który wykonał na samym sobie "propagator" tego leku.

W przypadku nagłego odstawienia wymienionych środków w sposób tzw. "cold turkey" (ang. zimny indyk, czyli bez uprzedniej redukcji dawek do minimum) następuje szereg objawów abstynencyjnych. Wśród nich największy dyskomfort sprawia bezproduktywne pobudzenie, bezsenność trwająca do trzech dób, drgawki, skrajnie niskie samopoczucie. W niektórych przypadkach takie odstawienie grozi nawet śmiercią.

Baclofen dzięki temu, że jest agonistą tych samych receptorów, co GHB, sprawia, że użycie odpowiedniej dawki tego leku hamuje rozwój wymienionych w poprzednim akapicie objawów. Można użyć tutaj analogii - Baclofen dla uzależnionych od GHB jest jak metadon dla heroinistów. W odróżnieniu od GHB, Baclofen ma dłuższy okres półtrwania, dzięki czemu organizm może funkcjonować normalnie, podczas gdy uzależnienie od gwałtownie działającego GHB powoli zanika. Trochę jak zasłona dymna.

{{alert| Dawki przyjmowane w celach redukcji szkód wynikających z nagłego odstawienia GHB w praktyce często mogą przewyższać maksymalne dobowe dawkowanie, które jest wymienione w ulotce, a to może prowadzić do takich powikłań jak np. depresja oddechowa. Poniżej znajduje się link do postu, który opisuje wyczerpująco, czym w ostateczności może skutkować nieodpowiedzialne dawkowanie Baclofenu. |alert-danger}}

[https://hyperreal.info/talk/baklofen-watek-ogolny-t13083-680.html?hilit=wawe#p1651729 Opis przypadku hospitalizacji po przedawkowaniu Baclofenu.]

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 07:57, 20 maj 2015 (UTC)

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

== Sposoby przyjmowania ==
Najrozsądniejszym [[ROA]] (ang. route of administration - sposób podania) jest połknięcie tabletek. Z doświadczenia użytkowników leku wynika, że '''największe stężenie we krwi osiąga on po około dwóch godzinach od przyjęcia'''. Rozgryzienie tabletki (UWAGA - praktyka ta jest sprzeczna z zaleceniami ulotki) przyspiesza proces wchłaniania jej.

== Dawkowanie (dorośli) według ulotki: ==

Początkowo 5 mg 3×/dobę, następnie stopniowo co 3 dni zwiększać dawkę o 5 mg aż do uzyskania pożądanego efektu (zwykle przy dawce 30–75 mg/dobę); dawka maksymalna wynosi 100 mg/dobę.

Dawki rekreacyjne wahają się w granicach od 50mg do 150mg, wyższe dawki zażywają osoby z dużą tolerancja na baklofen.

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Substancja ta występuje w Polsce pod postacią tabletek o nazwie handlowej Baclofen, Lioresal i Kemstro.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
Substancja niewymieniona w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 sierpnia 2018 r. w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych substancji psychoaktywnych, jednak handel nią jest nielegalny na mocy przepisów zakazujących czarnorynkowej sprzedaży preparatów leczniczych.
{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==

Baklofen

2020-02-02T09:24:27Z

London5: /* Dawkowanie (dorośli) według ulotki: */

[[Kategoria:depresanty]] [[Kategoria:modulatory GABA]]

== Klasyfikacja podstawowa ==
=== Metka substancji ===

{{Metka
|hyperkategoria=apteka
|inna nazwa=baclofen, Baclofenum, Kwas (3RS)-4-amino-3-(4-chlorofenylo)butanowy, baklo
|nazwa generyczna=Baclofen Polpharma, Kemstro, Lioresal
|wzor chemiczny=C1=CC(=CC=C1C(CC(=O)O)CN)Cl
|odmiany=baklofenu, baklofenowi, baklofenem, baklofenu, baklofenie, baclofenu, baclofenowi, baclofenem, baclofenu, baclofenie
|neurogroove=baklofen
|talk=baklofen-watek-ogolny-t13083.html
}}
{{alert|Zawartości metki nie edytujemy w Kuchni [H]yperreala. Jest ona generowana automatycznie z repozytorium https://github.com/hyperreal/Substancje - zapraszamy do współpracy przy tworzeniu tej listy na GitHubie.|alert-danger}}

=== Wikipedia ===

Na polskiej Wikipedii substancji poświęcona jest strona: https://pl.wikipedia.org/wiki/baklofen

== Informacje ogólne ==

=== Opracowania naukowe ===

=== Autorskie zdjęcia i filmy związane z substancją ===

[[Plik:Baclofen.jpg]]

Zdjęcie przedstawia oryginalne tabletki leku Baclofen Polpharma. Na pierwszym planie (z nacięciem) tabletka 10mg, druga z nich (bez nacięcia) to dawka 25mg.

[https://youtu.be/ozdrFAnPrZ4 Historia Baclofenu]

== Otrzymywanie / pozyskiwanie ==
'''Produkty wyjściowe:'''

β-(p-chlorofenylowy) imid kwasu glutarowego; wodorotlenek sodu; brom

'''Synteza'''

42,45 g β-(p-chlorofenylowego) imidu kwasu glutarowego zmieszano z roztworem wodorotlenku sodu (8,32 g w 200 ml wody). Przez 10 minut podgrzewano mieszaninę w temperaturze 50 stopni C, następnie schłodzono do 10-15 stopni C. W tej temperaturze zakroplono roztwór wodorotlenku sodu (40,9 g w 200 ml wody), następnie w ciągu 20 minut dodano 38,8 g bromu. Po dodaniu wszystkiego, mieszano wsad przez 8 godzin w temperaturze 20-25 stopni C. Następnie ostrożnie dodano skoncentrowany kwas solny w celu otrzymania pH 7, po czym wytrącił się drobnokrystaliczny kwas γ-amino-β(p-chlorofenylo)butanowy. W celu oczyszczenia rekrystalizowano z wody. Temperatura topnienia to 206 - 208 stopni C.

== Zastosowanie ==

=== Zastosowanie medyczne ===

Lek ten według swojego "ulotkowego" przeznaczenia, przeznaczony jest dla osób cierpiących na spastyczność mięśni. Rozluźnia on bowiem mięśnie szkieletowe.

Częściej jednak jest on przepisywany pacjentom uzależnionym od [[alkoholu]] etylowego, w celu zmniejszenia głodu alkoholowego, [https://hyperreal.info/talk/baklofen-watek-ogolny-t13083-680.html#p1665250 co w praktyce znajduje swoje uzasadnienie].

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 07:38, 25 maj 2015 (UTC)

=== Zastosowanie rekreacyjne ===

Potencjał rekreacyjny leku kryje się w istocie w fakcie, że podobnie jak [[alkohol]], czy [[benzodiazepiny]], jest on agonistą (modulatorem) układu GABA.

Użycie rekreacyjne tego leku polega na przyjęciu na raz dawki nie mniejszej niż maksymalne dobowe dawkowanie opisane w ulotce. Najczęstszym przedziałem dawkowania w tym celu jest 50-100 mg tej substancji. Powoduje to znaczne podniesienie nastroju, jednakże nawet jednorazowe użycie tego leku w ten sposób może powodować na następny dzień skrajnie niskie samopoczucie "z odbicia". Coś w rodzaju kaca alkoholowego. Z tego względu substancja ta nie jest powszechnie nadużywana.

Należy pamiętać, że nawet jednorazowe przyjęcie tego leku, w tak dużym stężeniu, może spowodować skutki uboczne takie jak:

Wzdęcia, problemy z poznawaniem twarzy oraz otoczenia (niepoznawanie własnej rodziny, domu, tudzież mylenie przypadkowych osób ze swoimi znajomymi/bliskimi), senność, a w skrajnych przypadkach [[depresja układu oddechowego]].

{{info|Powyższe niepożądane efekty mogą być spotęgowane równoczesnym użyciem innej substancji z grupy [[depresantów]], czyli np. "miksowania" baclofenu z alkoholem.|alert-info}}

Zdarzają się przypadki osób, które w celach rekreacyjnych przyjmują codziennie określoną dawkę tego leku. Jeśli w wyniku takich praktyk rozwinie się w organizmie uzależnienie fizjologiczne, może okazać się trudnym zadaniem odstawienie tego leku. Objawami odstawienia w tym przypadku są przede wszystkim drgawki, przypominające bardziej "prądy" przechodzące przez kończyny co kilka, kilkanaście sekund, a także, jak wyżej wspomniano, stany depresyjne.

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 08:10, 25 maj 2015 (UTC)

=== Inne zastosowania ===

Baclofen jako agonista receptorów [[GABA]], a w szczególności podtypu receptora GABA-B, jest używany przez osoby uzależnione od [[GHB]] tudzież jego prekursora - [[GBL]], w celu minimalizacji skutków odstawienia tychże substancji. '''Mówiąc eufemistycznie, nie jest to wiedza powszechna wśród lekarzy, którzy według swojej książkowej wiedzy, chcą detoksykować pacjenta po ciągu GHB za pomocą [[benzodiazepin]], które, agonizując głównie podtyp receptora GABA-A, w małym tylko stopniu stanowią pomoc w walce z objawami odstawiennymi'''. Z tego względu umieszczam ten tekst w zastosowaniach "pozamedycznych". Przykładem potwierdzającym słuszność takiego posunięcia jest [https://youtu.be/x3oH-b-JuSY?t=6m eksperyment], który wykonał na samym sobie "propagator" tego leku.

W przypadku nagłego odstawienia wymienionych środków w sposób tzw. "cold turkey" (ang. zimny indyk, czyli bez uprzedniej redukcji dawek do minimum) następuje szereg objawów abstynencyjnych. Wśród nich największy dyskomfort sprawia bezproduktywne pobudzenie, bezsenność trwająca do trzech dób, drgawki, skrajnie niskie samopoczucie. W niektórych przypadkach takie odstawienie grozi nawet śmiercią.

Baclofen dzięki temu, że jest agonistą tych samych receptorów, co GHB, sprawia, że użycie odpowiedniej dawki tego leku hamuje rozwój wymienionych w poprzednim akapicie objawów. Można użyć tutaj analogii - Baclofen dla uzależnionych od GHB jest jak metadon dla heroinistów. W odróżnieniu od GHB, Baclofen ma dłuższy okres półtrwania, dzięki czemu organizm może funkcjonować normalnie, podczas gdy uzależnienie od gwałtownie działającego GHB powoli zanika. Trochę jak zasłona dymna.

{{alert| Dawki przyjmowane w celach redukcji szkód wynikających z nagłego odstawienia GHB w praktyce często mogą przewyższać maksymalne dobowe dawkowanie, które jest wymienione w ulotce, a to może prowadzić do takich powikłań jak np. depresja oddechowa. Poniżej znajduje się link do postu, który opisuje wyczerpująco, czym w ostateczności może skutkować nieodpowiedzialne dawkowanie Baclofenu. |alert-danger}}

[https://hyperreal.info/talk/baklofen-watek-ogolny-t13083-680.html?hilit=wawe#p1651729 Opis przypadku hospitalizacji po przedawkowaniu Baclofenu.]

--[[Użytkownik:Wawe|Wawe]] ([[Dyskusja użytkownika:Wawe|dyskusja]]) 07:57, 20 maj 2015 (UTC)

== Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia ==

== Sposoby przyjmowania ==
Najrozsądniejszym [[ROA]] (ang. route of administration - sposób podania) jest połknięcie tabletek. Z doświadczenia użytkowników leku wynika, że '''największe stężenie we krwi osiąga on po około dwóch godzinach od przyjęcia'''. Rozgryzienie tabletki (UWAGA - praktyka ta jest sprzeczna z zaleceniami ulotki) przyspiesza proces wchłaniania jej.

== Dawkowanie (dorośli) według ulotki: ==

Początkowo 5 mg 3×/dobę, następnie stopniowo co 3 dni zwiększać dawkę o 5 mg aż do uzyskania pożądanego efektu (zwykle przy dawce 30–75 mg/dobę); dawka maksymalna wynosi 100 mg/dobę.

Dawki rekreacyjne wahają się w granicach od 50mg do 150mg, wyższe dawki zażywają osoby z dużą tolerancja na baklofen.

== Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu ==

Substancja ta występuje w Polsce pod postacią tabletek o nazwie handlowej Baclofen, Lioresal i Kemstro.

== Chemia i farmakologia substancji ==

== Uzależnienie i sposoby jego leczenia ==

{{info|Hyperreal posiada spis placówek pomocy uzależnionym: https://hyperreal.info/help|alert-info}}

== Status prawny w poszczególnych krajach ==

=== Polska ===
Substancja niewymieniona w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 sierpnia 2018 r. w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych substancji psychoaktywnych, jednak handel nią jest nielegalny na mocy przepisów zakazujących czarnorynkowej sprzedaży preparatów leczniczych.
{{info|Na forum hyperreala mamy dział poruszający prawne kwestie użytkowania narkotyków: https://hyperreal.info/talk/prawo.html|alert-info}}

== Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym ==

Eter dietylowy

2019-11-08T22:15:18Z

London5: /* Inne zastosowania */

Eter dietylowy

2019-11-08T22:13:40Z

London5: /* Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym */

Eter dietylowy

2019-11-08T22:12:44Z

London5: /* Uzależnienie i sposoby jego leczenia */

Eter dietylowy

2019-11-08T22:11:08Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */

GBL

2019-10-29T07:23:46Z

London5: /* Uzależnienie i sposoby jego leczenia */

Etanol

2019-02-28T12:44:41Z

London5:

Diazepam

2019-02-28T12:40:31Z

London5:

Diazepam

2019-01-30T17:06:08Z

London5: /* Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym */

Nikotyna

2019-01-04T22:46:44Z

London5:

Nikotyna

2018-12-26T01:20:03Z

London5: /* Inne zastosowania */

Nikotyna

2018-12-26T01:17:23Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */

Nikotyna

2018-12-26T01:15:40Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */

Nikotyna

2018-12-26T00:31:53Z

London5: /* Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym */

PMA

2018-12-25T07:38:37Z

London5: /* Obecność substancji / rośliny w dziełach kultury i dyskursie społecznym */

Klonazepam

2017-12-10T09:22:00Z

London5: /* Funkcjonowanie na rynku lub w podziemiu */

Klonazepam

2017-12-10T09:19:09Z

London5: /* Sposoby przyjmowania, dawkowanie i zagrożenia */